Em Dead Space 2, você se junta a Isaac Clarke, o engenheiro de sistemas de Dead Space, enquanto ele acorda três anos após os eventos horríveis na USG Ishimura.
A Ishimura era uma nave estelar da classe Planetcracker sitiada por reanimações grotescas de sua tripulação morta, conhecida como "Necromorphs".
Após desenterrar um estranho artefato conhecido como Marker, Isaac se encontra na Sprawl, uma estação espacial gigante em órbita ao redor de Saturno.
Incapaz de se lembrar de como chegou aqui e atormentado por visões dementes de sua namorada morta Nicole, ele deve sobreviver a outro surto de pesadelo de Necromorphs enquanto luta para encontrar uma resposta que ele espera que acabe com todo o caos.
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